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トピロキソスタット:2成分目の選択的XOD阻害薬:日経メディカル

トピ ロキソ スタット

1969年発売のアロプリノールはプリン骨格を持ち、XORの活性中心である モリブデン(IV価)と共有結合して阻害作用を示します。 また、2011年発売のフェブキソスタットは非プリン骨格で、XORの基質結合ポケット内に入り込み、 複数のアミノ酸残基との相互作用により結合し、XORを阻害します。 2013年に登場した 最新の尿酸生成抑制薬であるウリアデックは、これら2剤の結合様式の「ハイブリッド型」です。 非プリン骨格を持つウリアデックは、XOR のポケット内に入り込み、 モリブデンに共有結合するとともに、 複数のアミノ酸残基との相互作用により、XORを選択的に阻害し、尿酸産生を抑制します。 直近に出た薬剤の服用回数が多いのは少し不思議かもしれませんが、これには理由があります。 高尿酸血症患者さんでは、治療中に痛風発作を起こさないことが意欲やアドヒアランス維持の面から重要かと存じます。 血清尿酸値の変動は痛風関節炎を引き起こす原因になるため、 ウリアデックは尿酸値の変動を小さくするために、1日2回投与としています。 実際に、ウリアデック80mgを1日2回に分けて投与した群と、1日1回で投与した群で血漿中尿酸濃度の推移を比較した試験では、投与回数が1回より2回の方が尿酸濃度の低下が大きく、かつ日内変動が少ないことが示されています。 腎機能低下例では排泄が遅延して高い血中濃度が持続するため、投与量の調整が必要です。 一方、ウリアデックやフェブキソスタットは肝臓で代謝され、糞・尿中に排泄されるため、 軽〜中等度の腎機能障害があっても減量の必要はありません。 また、 ウリアデックでは尿中に排泄される未変化体は0. 1%未満で、活性代謝物がないことも特徴です。 なお、ウリアデックでは、中等度腎機能障害合併例を対象とした治験を実施し、血清尿酸値6. 当試験について詳しくご説明に上がることもできますので、お気軽にお申し付けください。 ウリアデックは血清尿酸値を治療目標値(6. これからも三和化学研究所は、先生方のお役に立てるような高尿酸血症治療およびウリアデックに関する情報提供を続けて参ります。 引き続きどうぞよろしくお願いいたします。

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トピロキソスタット:2成分目の選択的XOD阻害薬:日経メディカル

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適応症 [ ] 、 副作用 [ ] 国内の治験での副作用発現率は35. 重大な副作用として添付文書に記載されているものは、肝機能障害 2. 用法・用量 [ ] 1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。 その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。 維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。 増量する際には、1回20mgを1日2回から開始し、投与開始から2週間以降に1回40mgを1日2回、投与開始から6週間以降に1回60mgを1日2回投与が目安となる。 腎機能障害患者に対しても用量調節の必要がなく、常用量で使用できるが、重度の腎機能障害のある患者は、使用経験がなく安全性が確立していないため慎重投与である。 作用機序 [ ] トピロキソスタットはプリン骨格を有さない選択的キサンチン酸化還元酵素(XOR)阻害剤である。 尿酸は、ヒトにおいてプリン体の代謝経路の最終産物として、XORの作用によりヒポキサンチンからキサンチンを経て産生されるが、トピロキソスタットはXORに対し競合的な阻害作用を示し、内因性の尿酸の生成を抑制する。 なお、XORに対するKi値は5. また、他のプリン・ピリミジン代謝酵素には阻害作用を示さず、XORに対して選択的である。 なお、トピロキソスタットにはXOR阻害作用があるため、XORによっても代謝されるやとの併用は禁忌とされている。 研究事例 [ ] 高尿酸血症患者は慢性腎臓病(CKD)を合併していることが多く、CKDを合併する高尿酸血症患者へのXOR阻害薬の投与が検討されている。 薬物動態に関する研究として、腎機能軽度低下者、腎機能中等度低下者および腎機能正常者でトピロキソスタット80mgを単回経口投与したときの血中濃度を比較しているが、腎機能低下者と腎機能正常者の間に、薬物動態パラメータ(C max、T max、半減期、AUC)の差はみられなかった。 注釈 [ ]• , Japan. 三和化学研究所 2013年6月28日. 2015年2月26日閲覧。 富士薬品 2013年6月28日. 2015年2月26日閲覧。 ファイザー 2016年6月1日. 2017年1月30日閲覧。 Clinical and Experimental Nephrology. メディカルトリビューン 2015年2月25日. 2015年2月26日閲覧。 2015年2月26日閲覧。 2016年6月27日閲覧。 Nakamura T et al: Eur J Pharmacol. 780: 224, 2016• Nakazawa T et al: Jpn Pharmacol Ther. 43 5 : 639, 2015• Hosoya T et al: Clin Exp Nephrol. 18 6 : 876, 2014 この項目は、に関連した です。

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通常、成人にはトピロキソスタットとして1回20mgより開始し、1日2回朝夕に経口投与する。 その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。 維持量は通常1回60mgを1日2回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1回80mgを1日2回とする。 用法及び用量に関連する注意 尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎 痛風発作 が誘発されることがあるので、本剤の投与は1回20mgを1日2回から開始し、投与開始から2週間以降に1回40mgを1日2回、投与開始から6週間以降に1回60mgを1日2回投与とするなど、徐々に増量すること。 なお、増量後は経過を十分に観察すること〔8. 1、17. 1、17. 2、17. 4参照〕。 次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 重大な副作用• 肝機能障害 2. 2参照〕。 多形紅斑 0. その他の副作用• * 〔8. 1参照〕。 使用上の注意 禁忌• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。 メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔10. 1参照〕。 重要な基本的注意• 本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎 痛風発作 発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪 痛風発作増悪 させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎 痛風発作 が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。 また、本剤投与中に痛風関節炎 痛風発作 が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔7. 用法及び用量に関連する注意の項、11. 2参照〕。 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔11. 1参照〕。 特定の背景を有する患者に関する注意 腎機能障害患者• 73㎡未満 を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 妊婦 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること 動物実験 ラット で胎仔への移行が報告されている。 授乳婦 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること 動物実験 ラット で乳汁中への移行が報告されている。 小児等 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。 高齢者 経過を十分に観察しながら、慎重に投与すること 一般に高齢者では生理機能が低下している。 相互作用• 併用禁忌: メルカプトプリン水和物 ロイケリン 、アザチオプリン イムラン、アザニン 〔2. 2参照〕[骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール 類薬 で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある ]。 併用注意:• ワルファリン〔16. 7参照〕[ワルファリンの作用を増強させる可能性がある 本剤による肝代謝酵素の阻害作用により、ワルファリンの代謝を抑制し、ワルファリンの血中濃度が上昇する可能性がある ]。 ビダラビン[ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール 類薬 で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある ]。 キサンチン系薬剤 テオフィリン等 [キサンチン系薬剤 テオフィリン等 の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、キサンチン系薬剤の投与量に注意すること テオフィリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、テオフィリンの血中濃度が上昇することがアロプリノール 類薬 で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある ]。 ジダノシン[ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・HIV患者においてジダノシンのCmax・AUC上昇がアロプリノール 類薬 で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある ]。 適用上の注意• 薬剤交付時の注意 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。 その他の注意• 臨床使用に基づく情報• 女性患者に対する使用経験は少ない〔17. 1-17. 4参照〕。 海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象としたフェブキソスタットとアロプリノールの二重盲検非劣性試験において、主要評価項目 心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ4. 34[1. 03,1. 73] 、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった フェブキソスタット群2. 22[1. 01, 1. 47]。 非臨床試験に基づく情報 2年間のがん原性試験において、ラットではヒトに1回80mg、1日2回投与時の血漿中曝露量 AUC の1倍未満で膀胱移行上皮乳頭腫、約1. 7倍で乳腺腺がんが認められ、これらの腫瘍発生は尿中キサンチン結晶析出に起因した尿路障害に伴っていた。 なお、ラットの52週間投与試験ではキサンチン結晶の析出を生じない条件下で、尿路における増殖性病変は認められなかった。 保管上の注意 室温保存。

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